EOTT:GDF15: 1型糖尿病的潜在病人靶点

1型肾病(T1D)是一种自身特异性疟疾，其特质是胰腺中都产生胰岛素的β线粒体遭到破坏。国际肾病联合不会(IDF)估计，当今世界T1D病例每年上升3%，据估计，第二大T1D新病例来自American。流行病学研究表明，当今世界报告的约40%的T1D病例与生物白线粒体外用原(HLA)遗传多态性特别;然而，近来婴幼儿T1D数量的上升，同时HLA遗传型频率的降低，提醒生态压力的上升是一个原因。T1D是由遗传易感性和各种生态系统会因素共同效用的结果，这些生态系统会因素不会激活和较快疟疾的严重性。

GDF15是一种新陈葡萄糖型线粒体系数，与TGF-β序列同源性较低，但由于TGF-β家族中都共存一种独特的半胱氨酸结特质，因此GDF15已被归类为TGF-β家族的启动时团员。GDF15在大多数有组织中都以308个的从前肽骨架表现形式表达，通过c端半胱氨酸之间的二硫键顺利完成二聚。从前酶二聚体在RXXR底物上通过近似于糠醛的酶酶顺利完成酶裂解，将未成熟的25kda GDF15二聚体释放到线粒体外空间。在血浆中都，GDF15的浓度范围从0.15到1.15 ng/mL不等，并且可能共存于从前GDF15和未成熟GDF15表现形式中都。GDF15水平受多种葡萄糖因素、国家主义、有组织烧伤、妊娠、缺氧以及二甲双萘和雷帕霉素等药物的制约。鉴于其核子心效用和葡萄糖依赖性，GDF15正在带入已确定仅限于T1D在内的多种健康疟疾病因的首要生命体一个大。

近来，由于多项具有里程碑意义的研究独立地已确定粒状线粒体来源的神经系统碳水化合物系数(GDNF)家族肽α样(GFRAL)肽为GDF15的主要肽，人们对GDF15的兴趣颇高。GFRAL主要表达于头部后第一区(AP)和头部孤束(NST)神经系统元核子。使用GFRAL毛病大鼠，已经假定GDF15效运用于头部的GFRAL，通过AKT、ERK和PLCy瞬时通路，降低激素并最终加剧腹痛。此外，研究发现GDF15可较快脂质硫酸，并被确信是AKT/ERK瞬时转导的基本功能效用，这有助于仔细观察到的腹痛表型。综上所述，这些研究表明GDF15对单单的关键途径有明显制约。这一观点赢取了Shuang和同事的证实，他们假定GDF15可以通过β肾上腺素能瞬时诱因肝脏三酯的新陈葡萄糖，从而特异性地调节脂质葡萄糖。此外，多项研究也证实了糖耐量和胰岛感性的强化。这种强化是腹痛的间接效用，还是由GDF15异位表达单独诱导，目从前还不清楚。无论如何，这些研究使GDF15带入一个很好的治疗最大限度，运用于治疗目从前困扰American的肥胖和其他葡萄糖疟疾。

所示1所示。GDF15特别学术论文发表趋势。A.推选1997年以来GDF15研究学术论文的分布持续性。B.表示按题材(CNS:中都枢神经系统系统，T2D: 2型肾病，T1D: 1型肾病)排列的GDF15研究学术论文数。

所示1 GDF15的调节系数和效应系数。GDF15在大多数消化系统有组织中都表达，以响应各种瞬时，仅限于有组织烧伤、缺氧、机械压缩等。GDF15酶的生命体人工合成已被证实，仅限于从前GDF15二聚体和未成熟GDF15的人工合成。由于这两种酶质都是在血浆中都新陈葡萄糖的，所以它们中都的哪一种表现形式在功能上是特别的还不是很清楚。一旦放出，它们就有大量的效应器，这些效应器可以大略分为已定义的和常量的功能。在完全一致的功能下，GDF15已被假定与3种并不相同的肽，即GFRAL, ErbB2和CD44基本粒子，据报道这3种肽有并不相同的效用。此外，GDF15还共存大量常量的特别效应，可能是单独或间接功能的结果。

所示2 比西T1D的分期和GDF15的潜在治疗效用。T1D分为3个主要收尾和1个从前期收尾。从前1期由HLA遗传型标记，由致病、β线粒体生理反应或两者同时系统会。这启动了免疫激活和加成，加剧β线粒体生理反应和很低HLA表达。最终，这些事件启动促凋亡瞬时，并加剧β线粒体质量的损失。GDF15是一个已确定的T1D生命体一个大，并已被假定可以减少T1D胰岛炎。GDF15在防治或减缓T1D进展方面的潜在效用可能是外用β线粒体生理反应、免疫调节效用、葡萄糖生理反应的管理，最后是血糖操控的恢复。总的来说，GDF15有潜力被开发为1 - 2期从前的应立即治疗，或与胰岛素独自运用于降低末期疟疾的进展。

译文出处：Sarkar S, Melchior JT, Henry HR,et al.GDF15: a potential therapeutic target for type 1 diabetes.Expert Opin Ther Targets 2022 Feb 09